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Cancer cells and their microenvironment: from gene regulatory networks to therapy (CanEpi)

Research project P7/03 (Research action P7)


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Il est maintenant bien établi que la tumeur et son microenvironnement (le stroma) interagissent entre eux à plusieurs niveaux et que ces interactions influençent l’intiation tumorale ainsi que l'invasion et la progression métastatique. En plus de l'accumulation progressive d'altérations génétiques somatiques dans les cellules tumorales, il est maintenant évident que des altérations génétiques jouant un rôle important dans le développement et la progression tumorale se produisent également dans les cellules stromales.

→ Ce premier réseau PAI s’intéressant au cancer dans son ensemble se compose d’une multitute d’experts belges de très haut niveau -juniors et seniors- actifs non seulement dans le domaine de la cancérologie mais aussi en immunologie, cellules souches, épigénétique et angiogenèse. En collaboration avec un partenaire européen ils vont unir leurs forces et leurs expertises mutiples et complémentaires afin de non seulement découvrir de nouveaux gènes et facteurs épigénétiques impliqués dans divers types de cancers murins et humains, mais aussi d'étudier leur rôle fonctionnel par manipulation génétique et pharmacologique dans des modèles experimentaux cellulaires et animaux. L’objectif finale étant de proposer et de developer de nouvelles pistes thérapeutiques. Il est à souligner que certains des partenaires sont déjà impliqués dans diverses collaborations, dont quelques unes ont fait l’objet de publications conjointes de très haut niveaux (Cell, Nature, Nature Cell Biology, ..). Par ailleurs, chaque partenaire est convaincu de l’interêt de créer un tel réseau, non seulement pour sa richesse au niveau technologique, mais aussi en raison de son caractère multi-disciplinaire. Un des interêts majeurs de ce réseau est le regroupement d’expertises qui sont trop souvent uniquement axées soit sur les cellules tumorales, soit sur les cellules stromales. Ce regroupement permettra d’étudier les mécanismes génétiques résponsables du développement tumoral dans son ensemble et donc de mieux répondre aux objectifs ambitieux definis dans ce projet.

→ Pour découvrir de nouveaux gènes et voies de signalisation du cancer capables de promouvoir l'initiation ou la progression tumorale, nous allons collecter et intégrer des données génomiques (nombre de copies d'ADN et séquence exomique), épigénomiques (méthylation de l'ADN) et transcriptomiques (ARN codants et non codants) de tumeurs murines et humaines d'origine diverse. Cette approche comparative à grande échelle devrait conduire à l'identification d'une série d'altérations récurrentes qui sont soit specifiques d’un type tumoral donné soit commune à différents types de tumeurs. Afin de discriminer entre les mutations oncogèniques causales et inertes des systèmes cellulaires innovants ainsi que des modèles génétiques de souris seront utilisés. Les gènes candidats les plus prometteurs seront ensuite enrôlés dans des études fonctionnelles, clinico-pathologiques et mécanistiques plus profondes. En plus de l'identification de cibles thérapeutiques (kinases, phosphatases, microARNs, récepteurs transmembranaires, etc) ce sondage tumorale pourra également conduire à la découverte d’outils diagnostiques cliniques.

→ Afin de survivre dans l'environnement tumoral les cellules stromales, comme les cellules tumorales, ont adoptés des mécanismes d’adaptation pour échapper au manque de nutriments, à l’hypoxie et à la surveillance immunitaire. Des données récentes indiquent en effet que les cellules stromales reprogramment leur métabolisme afin de survivre et de croître au sein de l'environnement tumoral. Cette reprogrammation influence la réponse immunitaire anti-tumorale et l’apport de nutriments par le sang en contribuant à l’angiogénèse. Dans ce contexte, nous chercherons à identifier et caractériser des mécanismes génomiques et épigénomiques qui controllent l’influence du microenvironnement sur l'initiation, la progression tumorale et la formlation de métastases. Nous allons en particulier étudier comment le métabolisme des cellules stromales, en ce y compris les cellules endothéliales, les CAFs et les cellules du système immunitaire, régule le comportement des cellules tumorales. Enfin nous tenterons d'explorer si le ciblage de régulateurs métaboliques est une nouvelle approche therapeutique valable pour combattre le développement tumoral.

→ En associant des groupes d’experts qui étudient séparément les deux acteurs majeurs de la biologie de la tumeur, les cellules tumorales elles-mêmes et leur stroma, nous proposons donc d'intégrer les informations génomiques et épigénomiques issues à la fois de la tumeur et son stroma dans le but d'identifier des nouveaux marqueurs pronostiques précis et de faciliter le développement d’agents thérapeutiqes plus efficaces que les agents therapeutiques conventionels.


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