| Source DB | nl |
|---|
| Institution | KU Leuven |
|---|
| Code | f8f5fc71-2700-49c7-91a6-382ddff521fe |
|---|
| Unit | ec003d81-8401-4886-a1ef-719ecebb74b7
|
|---|
| Begin | 6/11/2018 |
|---|
| End | 6/11/2022 |
|---|
| title fr |
|
|---|
| title nl | De rol van de Hippo-effectoren YAP en TAZ bij kanker
|
|---|
| title en | The role of the Hippo effectors YAP and TAZ in cancer
|
|---|
| Description fr |
|
|---|
| Description nl | Het Hippo-pad is een geconserveerd groeicontroletraject en wordt geprezen als een veelbelovend doelwit voor kankertherapie. Dit komt omdat hyperactivatie van de Hippo pathway effectoren Ja Associated Protein (YAP) en transcriptionele co-activator met PDZ-bindend motief (TAZ) voldoende zijn om celproliferatie en maligniteit van tumorcellen te stimuleren, en omdat YAP en TAZ gewoonlijk hyperactief zijn, niet gemuteerd, in een breed scala van verschillende menselijke carcinomen (Johnson en Halder 2014). Inderdaad, YAP en TAZ zijn vereist voor de ontwikkeling van kankercellen hoewel de specifieke functie van YAP / TAZ in kankercellen niet bekend is. Verrassend genoeg laten onze recente gegevens zien dat YAP / TAZ niet nodig zijn voor homeostase van volwassen gezonde organen in de muis: knock-out van YAP / TAZ in de lever en in bloedvaten met behulp van de hepatocyten en het endotheliaal specifieke induceerbare Cre-recombinase-systeem (VEcadherine CRE en AAV8-TBG-CRE, respectievelijk) resulteert in geen open fenotypen en alle dieren leefden zelfs na 10 maanden, het tijdstip waarop weefsels werden geoogst. Dit suggereert dat het richten op de activiteit van YAP / TAZ specifiek kankercellen kan beïnvloeden, en niet normale weefsels. In mijn proefschrift zal ik testen of systemische remming van YAP en TAZ inderdaad specifiek van invloed is op tumorcellen en niet op normale peritumorale cellen en andere weefsels. Ik zal werken met verschillende kankermodellen in de lever, namelijk b-Catenin-P53-gestuurde hepatocellulaire carcinoom en Notch-Akt-gedreven intrahepatische cholangiocarinomen. Ik koos voor deze modellen om twee belangrijke redenen. Eerste YAP / TAZ worden in beide tumormodellen sterk tot expressie gebracht. Ten tweede, hoewel de incidentie van beide soorten kanker toeneemt, is de uitkomst nog steeds erg slecht en is een betere therapeutische aanpak dringend nodig. Ik zal verschillende testen gebruiken voor tumorcellen en ander weefsel: histologie, in situ testen voor celproliferatie, celdood en celdifferentiatie; en transcriptionele profilering om effecten van verlies van YAP en TAZ te meten. Mijn projecten zullen aldus functies van de Hippo pathway effectoren YAP en TAZ in kankercellen ontrafelen en hoe deze verschillen van hun functies in normale cellen. Al met al zullen deze experimenten kankercellenspecifieke functies van YAP / TAZ onthullen en in vivo hun waarde als antikanker-doelwitten evalueren.
|
|---|
| Description en | The Hippo pathway is a conserved growth control pathway and it is being heralded as a promising target for cancer therapy. This is because hyperactivation of the Hippo pathway effectors Yes Associated Protein (YAP) and Transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) are sufficient to drive cell proliferation and malignancy of tumor cells, and because YAP and TAZ are commonly hyperactivated, not mutated, in a broad range of different human carcinomas (Johnson and Halder 2014). Indeed, YAP and TAZ are required for cancer cell development although the specific function of YAP/TAZ in cancer cells is not known. Surprisingly, our recent data show that YAP/TAZ are dispensable for homeostasis of adult healthy organs in the mouse: knock out of YAP/TAZ in the liver and in blood vessels using the hepatocyte and endothelial specific inducible Cre recombinase system (VEcadherin-CRE and AAV8-TBG-CRE, respectively) results in no overt phenotypes and all animals were alive even after 10 months, the time point when tissues were harvested. This suggests that targeting the activity of YAP/TAZ may specifically affect cancer cells, and not normal tissues. In my thesis work I will test whether systemic inhibition of YAP and TAZ indeed specifically affects tumor cells and not normal peritumoral cells and other tissues. I will work with several different cancer models in the liver, namely b-Catenin-P53 driven hepatocellular carcinoma and Notch-Akt driven intrahepatic cholangiocarinoma. I chose these models for two main reasons. First YAP/TAZ are highly expressed in both tumor models. Second, although the incidence of both types of cancer is rising, the outcome is still very poor and better therapeutic approaches are urgently needed. I will use several different assays for tumor cells and other tissue: histology, in situ assays for cell proliferation, cell death, and cell differentiation; and transcriptional profiling to measure effects of loss of YAP and TAZ. My projects will thus unravel functions of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ in cancer cells and how these differ from their functions in normal cells. Altogether these experiments will reveal cancer cell specific functions of YAP/TAZ and evaluate in vivo their value as anticancer targets.
|
|---|
| Qualifiers | - Cancer - Hippo Signaling Pathway - TAZ - YAP - |
|---|
| Personal | Halder Georg, Alves Souza Carvalhais Natália |
|---|
| Collaborations | |
|---|
