| Source DB | nl |
|---|
| Institution | KU Leuven |
|---|
| Code | e3468f4d-80ed-48a1-b3c0-57ab9445eafb |
|---|
| Unit | ec003d81-8401-4886-a1ef-719ecebb74b7
|
|---|
| Begin | 8/1/2015 |
|---|
| End | 11/24/2020 |
|---|
| title fr |
|
|---|
| title nl | Het stimuleren van de regeneratie van de lever en het hart door het Hippo-pad te manipuleren.
|
|---|
| title en | Stimulating liver and heart regeneration by manipulating the Hippo pathway.
|
|---|
| Description fr |
|
|---|
| Description nl | De Hippo signaalcascade wordt aanschouwd als een sleutelfiguur in de groei en regeneratie van organen. Het huidige model duidt de twee effectoren van de signaalcascade, YAP en TAZ, aan als directe triggers voor celdeling tijdens de groei en regeneratie van organen, door de expressie van belangrijke proliferatiegenen te stimuleren. Dit model is voornamelijk gebaseerd op experimenten waarbij YAP/TAZ artificieel geactiveerd werden, wat voldoende bleek om buitennatuurlijke proliferatie te induceren en er uiteindelijk voor zorgde dat organen zoals de lever uit hun voegen traden. Nochtans had een knockout van YAP/TAZ geen effect op de leverontwikkeling. De werkelijke rol van YAP/TAZ in orgaanontwikkeling, en ook in regeneratie, is dus onduidelijk. Beschadigde levers tonen tijdelijke activatie van YAP in hepatocieten. Daarenboven leidt een knockout van Yap/Taz in de lever tot defecten in leverregeneratie. In combinatie met de krachtige capaciteit van YAP/TAZ om buitennatuurlijk proliferatie te stimuleren, suggereren deze resultaten dat YAP/TAZ onmisbaar zijn voor de celdeling van regenererende hepatocieten. In deze studie tonen we nochtans aan dat dit niet het geval is. Onze resultaten brengen aan het licht dat de opgemerkte regeneratieproblemen niet voortkomen uit een tekort voor YAP/TAZ in hepatocieten, maar in tegendeel door de knockout in de cellen van de galwegen, die YAP/TAZ nodig hebben voor hun ontwikkeling en homeostase. Eerdere experimenten werden uitgevoerd met een knockout model dat zowel actief is in hepatocieten als in galwegen. Om een onderscheid te maken tussen de functie van YAP/TAZ in hepatocieten en hun functie in galwegen, maakten wij hier gebruik van meer specifieke knockout muismodellen die zich maar op één van de twee celtypes richten. Verrassend genoeg bleek niet het verlies van YAP/TAZ expressie in hepatocieten, maar wel die in galwegen tot regeneratieproblemen te leiden. De defecten bleken secundair aan de galwegbeschadigingen en cholestase die zich ontwikkelden door het gebrek aan YAP/TAZ in de galwegen. Dit werk toont aan dat cholestase de rekrutering en activatie van macrofagen verhindert door activatie van PXR, met als gevolg een gebrek aan opkuis van dode celresten. De aan- of afwezigheid van YAP/TAZ in hepatocieten zelf had geen effect op regeneratie. We concluderen uit onze studie dat YAP/TAZ geen specifieke rol spelen in regeneratie van hepatocieten. In plaats daarvan leggen onze resultaten een unieke functie bloot voor galweghomeostase, met vérrijkende gevolgen op de lever wanneer deze functie verloren gaat. Aangezien de algemeen aangenomen hypothese dat YAP/TAZ hoofdspelers zijn in orgaangroei grotendeels gebaseerd was op incorrect geïnterpreteerde fenotypes in de lever, lijken hun endogene functies verschillend in ieder orgaan en moeten deze functies herbekeken worden in een orgaan- en cel-specifieke context. Onze verrassende resultaten zorgen ervoor dat we anders moeten gaan denken over de functie van de Hippo signaalcascade, in termen van regeneratie alsook van groeicontrole in het algemeen.
|
|---|
| Description en | According to the current dogma, the Hippo pathway is a major regulator of organ growth and regeneration. In this model, Hippo pathway effectors YAP and TAZ directly drive cell proliferation during organ growth and regeneration by promoting the expression of target genes involved in cell proliferation. This idea is largely based on results from gain-of-function experiments, which showed that artificial activation of YAP/TAZ is sufficient to trigger ectopic cell proliferation and dramatic overgrowth in many organs including the liver. Notably, however, tissue-specific deletion of Yap and Taz was inconsequential for cell proliferation during developmental liver growth. Similarly, the role of YAP and TAZ in regenerative growth is unclear, and many questions remain until this day. We and others found that YAP is transiently activated in hepatocytes in response to liver injury. In addition, loss of Yap/Taz in the regenerating liver resulted in regeneration defects. These observations, in combination with the massive proliferative reaction in gain-of-function studies, led to the assumption that YAP/TAZ are required to drive hepatocyte proliferation during regeneration. However, we provide evidence that YAP and TAZ are not essential in regenerating hepatocytes. Instead, we show that impaired liver regeneration is a consequence of Yap/Taz knockout in biliary epithelial cells (BECs), where they play an essential role in development and maintenance. Since the used knockout model causes gene deletion simultaneously in embryonic hepatocytes and BECs, we aimed to distinguish YAP/TAZ functions in hepatocytes from their functions in BECs using knockout models separately targeting each of these cell types. An in-depth characterization of several BEC-specific knockout mouse models was first performed to choose the most appropriate model. Surprisingly, regenerative defects were observed in BEC-specific Yap/Taz knockout mice, but not in hepatocyte-specific knockouts. The defects appear to be secondary effects of bile duct disruption and cholestasis, which arises as a consequence of Yap/Taz deletion in BECs. Our data suggests that cholestasis impairs the recruitment and activation of macrophages through PXR signaling, thereby delaying the clearance of necrotic cell corpses after toxic injury. The presence or absence of YAP/TAZ in hepatocytes does not affect this regeneration process. In conclusion, we did not observe a regeneration-specific function for YAP/TAZ in the liver after toxic injury, but instead uncovered an important role for BEC maintenance which, when lost, has far-reaching consequences on homeostasis and regeneration in the whole organ. Since the generally accepted hypothesis for YAP/TAZ as master regulators of growth was largely based on incorrectly interpreted phenotypes in the liver, endogenous YAP/TAZ functions might differ between organs and should be reassessed in a tissue- and cell type-specific manner. Indeed, our study reveals highly surprising results that will force a fundamental change in how we think about the function of the Hippo pathway, not only in regeneration, but in growth control in general.
|
|---|
| Qualifiers | - Cholestasis - Hippo pathway - liver - regeneration - |
|---|
| Personal | Halder Georg, Verboven Elisabeth |
|---|
| Collaborations | |
|---|
